L’efficacia di RNA in nanotecnologia sul cancro ovarico.

Il National Cancer Institute stima che 1 donna su 72 che nasce oggi avrà diagnosi di cancro ovarico nella sua vita. La mortalità è fortemente dipendente dalla tempestività della diagnosi e varia in un range compreso tra 8,5 e 78 per cento. La resistenza ai farmaci è una delle ragioni principali per l’inefficacia della terapia farmacologica nelle pazienti con tumore ovarico.

I ricercatori del The Methodist Hospital e di due altre istituzioni hanno trovato un nuovo sistema di somministrazione dei farmaci in grado di ridurre le dimensioni dei tumori ovarici di ben 83 per cento – e fermare la crescita del tumore ovarico resistente alla chemioterapia.

Lo studio, condotto su modelli animali, è in pubblicazione sul  numero on-line di Clinical Cancer Research.

Il cosiddetto si-RNA cioè RNA piccolo-inibitore (small-inhibitory) è un frammento di materiale genetico che interferisce con l’espressione di geni, in questo caso, un gene cruciale del cancro ovarico chiamato ephA2. E’ qui che si-RNA viene utilizzato come farmaco per fermare la crescita delle cellule tumorali – fino ad ucciderle.

Per quanto sicuro, il siRNA non può semplicemente essere iniettato in un paziente. Ci sono enzimi nelle cellule del sangue e al suo interno che distruggerebbero il siRNA prima che si avvicini alle sue cellule bersaglio tumorali. I ricercatori di MD Anderson hanno sviluppato uno scudo protettivo per il siRNA, una nanoparticella carrier lipidico chiamato nanoliposoma.

I ricercatori hanno imparato che si-RNA rivestito dal liposoma ha più probabilità di andare sulle cellule tumorali (in cui il liposoma sarebbe assorbito), ma i liposomi di solito non durano a lungo nel sangue, e perchè qualsiasi terapia del cancro possa essere efficace, hanno deciso fosse necessario un più robusto metodo di consegna e cessione del farmaco.

“L’uso di si-RNA è una strategia interessante per il trattamento del cancro attraverso il bersaglio di geni essenziali per la sopravvivenza delle cellule tumorali”, ha detto Shen Haifa, MD, Ph.D., uno degli autori principali. “Ma ha bisogno di un efficace vettore di consegna per superare molte barriere biologiche. Il nostro sistema di vettore multistadio di consegna funge da ponte dal laboratorio alla clinica.”

Un team, guidato dal dr. Mauro Ferrari Ph.D (un altro degli autori principali del lavoro),  ha sviluppato nanoparticelle in silicio, a forma di disco ( 1 micron di diametro)  progettate per legarsi alle cellule tumorali. Studi precedenti di Ferrari e colleghi hanno aiutato a perfezionare la forma delle particelle, la loro dimensione e la loro chimica di superficie, in modo che si leghino specificamente alle proteine sovraespresse sulla superficie delle cellule tumorali.

La combinazione di queste due cose – si-RNA liposoma rivestito ed inserito nei fori di nanoparticelle di silicio – ha avuto un impatto notevole sul cancro ovarico in modelli murini.

“Caricare liposomi nel sistema a nanoparticelle non solo permette una consegna tumore-specifica, ma aggiunge anche un ulteriore livello di protezione per il si-RNA,” ha detto Shen.

Dodici iniezioni di 5, 10, o 15 microgrammi di nanoparticelle per 6 settimane sembrano aver causato una riduzione del 36 per cento, 64 per cento e 83 per cento in peso del tumore ovarico, rispettivamente, in ciascuno dei tre gruppi di trattamento, rispetto ai controlli che hanno ricevuto un placebo. Gli scienziati hanno anche visto una riduzione del numero di noduli tumorali in ciascuno dei tre gruppi di trattamento, rispetto al controllo.

Quando le nanoparticelle sono stati iniettate con il paclitaxel, comune chemioterapia di prima e di seconda linea, i ricercatori hanno visto una crescita zero del tumore.

Il team di ricerca ha visto anche come le nanoparticelle caricate con si-RNA, in combinazione in successiva fase col farmaco chemioterapico docetaxel, hanno impattato il tessuto multi-resistente del cancro ovarico. Le cellule tumorali in questo gruppo erano altrimenti resistenti al trattamento con il solo docetaxel – uno dei controlli in questo round di esperimenti. Studi precedenti suggeriscono che la sovraespressione del gene ephA2 conferisce indirettamente resistenza alle cellule di cancro ovarico.

“Siamo in grado di eliminare completamente i noduli tumorali, il che significa che i pazienti – topi – possono ottenere sopravvivenza a lungo termine”, ha detto Shen.

Per valutare la sicurezza di siRNA rivestito dei liposomi e di nanoparticelle, i ricercatori hanno confrontato la perdita/ guadagno di peso corporeo  in diversi gruppi di trattamento, ed hanno trovato che le nanoparticelle non erano più tossiche per gli animali del trattamento con paclitaxel o docetaxel in monoterapia a dosi clinicamente rilevanti.

“La resistenza ai farmaci è un problema enorme nella clinica”, ha dichiarato Mauro Ferrari, Ph.D., uno degli autori principali della pubblicazione. “Il nostro lavoro mostra che proteggere maggiormente l’RNA in modo da poter arrivare là dove deve andare a fare il suo lavoro, all’interno delle cellule tumorali, non solo aumenta l’impatto del RNA, ma anche rende ancora una volta sensibili ai farmaci chemioterapici comunemente utilizzati le cellule tumorali resistenti alle terapie. ”

I passi successivi, ovviamente, si muovono verso la terapia per l’uomo, un processo multifasico. “Saremo in contatto con la FDA per elaborare una tabella di marcia verso la clinica”, ha detto Shen.

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admin | 02.25.13 | Senza categoria | No Comments |

- Risposta del Ministro ad ACTO

admin | 02.12.13 | Senza categoria | No Comments |

Lettera aperta di ACTO al Min. Balduzzi

Alla c.a. del Ministro Prof. Renato Balduzzi

Milano, 9 gennaio 2013

Lettera Aperta di ACTO Onlus: tumore ovarico, una malattia dimenticata tre volte…

Egregio Signor Ministro,

sono fondatrice e Presidente di ACTO onlus, Associazione Contro il Tumore Ovarico, una realtà nata tre anni fa su iniziativa di pazienti che si sono trovate a combattere con una malattia subdola come il tumore ovarico.

Aggredisce in silenzio, si scopre spesso troppo tardi: è una battaglia che stiamo perdendo tre volte!

La prima per una diagnosi difficile da fare, la seconda per una ricerca che stenta a trovare armi pienamente efficaci e la terza volta per una inspiegabile inerzia del sistema salute del nostro Paese che rischia di vanificare anche quanto ad oggi potrebbe essere reso disponibile.

Sulla prima causa stiamo lavorando, insieme ai medici, per sensibilizzare le donne sull’importanza di ascoltare il proprio corpo e non sottovalutare alcuni segni importanti.

Sulla seconda e sulla terza ci sentiamo impotenti.

La ricerca non ha il supporto e il riconoscimento che dovrebbero incentivarla: pochi studi focalizzati sul tumore ovarico e poche opzioni terapeutiche. Ma quello che non si può accettare è che, dopo 15 anni di assenza di novità terapeutiche, un farmaco già disponibile negli Stati Uniti e in tutta Europa da oltre un anno (e anche nel nostro Paese in altre indicazioni) non sia ancora utilizzabile in Italia per trattare il carcinoma ovarico. Tutto tace.

In Europa questo farmaco ha ottenuto la seconda indicazione, in Italia nulla.

Nel 2011 i parlamentari hanno firmato una mozione, tutti ci danno ragione, ma ancora nulla. Ogni anno migliaia di mesi di vita continuano ad essere tolti alle pazienti con tumore ovarico.

Siamo all’inizio del 2013 e le pazienti italiane ogni giorno ci chiedono come mai non hanno diritto di curarsi come le donne tedesche fanno dal dicembre 2011, così come quelle francesi, danesi, norvegesi e persino quelle inglesi, notoriamente penalizzate dal sistema britannico.

Signor Ministro, ci aiuti almeno Lei a capire.

Non riusciamo veramente a comprendere come ogni parte del Parlamento ci dia ragione e poi nulla accada. Le donne che possono permetterselo si curano privatamente, le altre vedono la malattia avanzare più velocemente e la vita sfuggire.

Ci rendiamo conto delle difficoltà del momento storico e politico che stiamo vivendo, ma non abbandoni le 5000 donne italiane che ogni anno scoprono di avere questa malattia. In questo contesto è necessario che ognuno – politici, autorità, ricercatori, clinici, aziende – si assuma le proprie responsabilità facendo la propria parte, in una vera alleanza per dare alle malate di tumore ovarico le stesse opportunità che le donne di altri Paesi già hanno.

Siamo molto preoccupate e allo stesso tempo esasperate dalla mancanza di risposte. Per queste donne il tempo è vita e auspichiamo che adesso, dopo tante parole, arrivino risultati concreti.

Certa della Sua piena comprensione, La ringrazio dell’attenzione che vorrà dedicare a questo argomento.

Flavia Villevieille Bideri

Presidente

Acto onlus

 
admin | 02.12.13 | Senza categoria | No Comments |

- Virus herpes distrugge le cellule tumorali dell’ovaio. Bologna!

 

virus dell'herpes al microscopio

BOLOGNA

- Un nuovo studio dell’Università di Bologna, simulando metodi di cura più vicini alla pratica clinica, ha confermato l’efficacia della terapia basata su un virus che uccide selettivamente i tumori. La ricerca, pubblicata sulla rivista PLoS Pathogens, dimostra che un particolare virus herpes, selettivamente programmato per uccidere le cellule tumorali, non è efficace solo quando viene iniettato all’interno del tumore in condizioni di laboratorio, ma anche quando viene somministrato per via generale.

Nel nuovo studio, finanziato anche dall’Associazione italiana per la ricerca sul cancro, la terapia è stata diffusa per via sistemica, per somministrazione intraperitoneale, quindi in condizioni operative clinicamente più realistiche. Il risultato rappresenta un ulteriore passo verso lo sviluppo di nuove terapie contro le metastasi per la cura dei pazienti colpiti da tumori del seno e dell’ovaio.

Due gruppi di ricerca dei Dipartimenti di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale  e di Farmacia e Biotecnologie dell’Università di Bologna – spiega una nota dell’ateneo bolognese – lavorano da anni a questa terapia innovativa. Nel 2009, i ricercatori guidati da Gabriella Campadelli-Fiume, avevano ideato un virus derivato da quello dell’herpes, programmato per entrare selettivamente nelle cellule tumorali. Il virus modificato non aggredisce le cellule normali e non provoca quindi le classiche lesioni erpetiche alle labbra, ma è capace di riconoscere e distruggere i tumori del seno e dell’ovaio che presentano uno specifico marcatore (HER-2). Una patologia di cui ogni anno in Italia si riscontrano 42mila nuovi casi, con oltre 10mila mortali.

“Molti scienziati nel mondo – spiega Gabriella Campadelli-Fiume – stanno cercando di produrre virus oncolitici, cioè che distruggono  le cellule tumorali. Spesso le modificazioni operate, che rendono l’agente virale innocuo per l’organismo ospite, lo rendono anche scarsamente aggressivo nei confronti del tumore e quindi, dal punto di vista terapeutico, poco efficace. Noi siamo i primi a essere riusciti a ottenere un virus herpes riprogrammato in grado di colpire le cellule tumorali con marcatore HER-2, senza infettare le altre cellule sane, indirizzando così tutta la sua capacità distruttiva solo sulle cellule malate”.

I nuovi studi hanno dimostrato che il virus modificato può curare topi di laboratorio portatori di metastasi di tumori umani all’interno dell’addome. Per farlo è stato messo a punto un modello murino (la cavia utilizzata per gli esperimenti) portatore di tali neoplasie che è stato usato per dimostrare l’efficacia del virus riprogrammato.
Alla realizzazione del modello ha lavorato un team guidato da Pier Luigi Lollini in collaborazione con l’Istituto Rizzoli di Bologna. “E’ difficile studiare in laboratorio la diffusione metastatica dei tumori umani – sottolinea Lollini – , per questo abbiamo sviluppato un sistema-modello che riproduce nei topi la diffusione metastatica dei tumori dell’ovaio e del seno, consentendoci di testare nuove terapie antitumorali in condizioni che rispecchiano quelle umane”.

Per il futuro, l’obiettivo è arrivare alla fase di sperimentazione preclinica e proprio per questo gli studiosi sono alla ricerca di ulteriori finanziamenti.

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admin | 02.05.13 | Senza categoria, , , , | No Comments |

- Un vaccino per riaccendere il sistema immunitario

La maggior parte delle pazienti con tumore ovarico presenta la malattia in fase avanzata al momento della diagnosi e non risponde alle terapie esistenti. In un nuovo studio, pubblicato nel corrente numero di Oncoimmunology, i ricercatori della Scuola di Medicina di Perelman – Università della Pennsylvania – hanno dimostrato che un  trattamento personalizzato di  immunoterapia in due fasi  - un primo vaccino a cellule dendritiche attivate utilizzando il tessuto tumorale della paziente, seguito da terapia  adottiva a cellule T – riesce a scatenare risposta immunitaria anti tumorale anche in questo tipo di pazienti. Quattro delle sei pazienti trattate nello studio hanno risposto alla terapia.

Quello che abbiamo dimostrato in questo studio è che si tratta di una strategia di trattamento priva di rischi ” dice la primo co-autore dr.ssa Lana Kandalaft, PharmD, MTR, PhD, professore assistente di ricerca di Ostetricia e Ginecologia e direttore dello sviluppo clinico nel centro di ricerca sul cancro ovarico. “Si è trattato di una passeggiata nel parco per le pazienti, soprattutto rispetto alla chemioterapia standard ed ai trattamenti chirurgici per il cancro ovarico

I ricercatori hanno cercato di trovare il modo di utilizzare cellule tumorali dei pazienti per aumentare la potenza del loro sistema immunitario.

In questo studio, Coukos, Kandalaft,  Daniel J. Powell e colleghi, hanno trattato sei donne con carcinoma ovarico avanzato in un protocollo a due stadi in cui hanno utilizzato  un vaccino a cellule dendritiche creato da tessuto tumorale  della paziente, che era stato conservato al momento della chirurgia. Tutti i tumori di queste donne avevano presentato progressione di malattia durante le cure con la chemioterapia standard.

Delle sei pazienti che hanno ricevuto il vaccino a cellule dendritiche, quattro hanno sviluppato una risposta antitumorale immunitaria, indicando che il metodo funzionava. Una delle pazienti  non aveva malattia misurabile all’ingresso nello studio, perché tutto il tumore era stato rimosso con successo durante l’intervento chirurgico. Ella è ancora  in remissione oggi, 42 mesi dopo il trattamento con il vaccino. Le altre tre che hanno avuto una  risposta immunitaria al vaccino avevano ancora malattia residua ed hanno quindi proseguito con la seconda fase del trattamento, ricevendo solo dopo una chemioterapia di linfodeplezione, le loro cellule T coltivate ed il cui numero era stato aumentato esponenzialmente.

L’equipe aveva prelevato cellule T da ciascuna di queste tre donne. Usando poi una tecnica sviluppata alla Penn,  le ha accresciute in laboratorio, espandendo il loro numero  esponenzialmente, e quindi reintrodotte in ogni paziente dopo aver subito un trattamento chemioterapico di linfodeplezione. Poiché le cellule T erano già state istruite dal vaccino a cellula dendritica ad attaccare le cellule tumorali, il trasferimento adottivo di cellule T ha amplificato la risposta antitumorale immunitaria.

I ricercatori dicono che è troppo presto per dire se questo tipo di terapia sarà efficace in un gran numero di pazienti con tumore ovarico, ma i primi risultati sono promettenti.
Con questi risultati incoraggianti in mano, il team ha aperto uno studio più ampio in cui si sono già iscritte circa 25 donne e prevede in futuro di poterne arruolare altre .

I grandi studi clinici hanno dimostrato che intensificare la chemioterapia non ne migliora gli esiti per le donne con carcinoma ovarico avanzato“, dice Coukos  ” così abbiamo bisogno di esplorare altre strade. Pensiamo che l’approccio combinato di immuno e chemioterapia sia la strada da percorrere.”

Articolo originale

http://www.landesbioscience.com/journals/oncoimmunology/2012ONCOIMM0295R.pdf?noc

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admin | 02.01.13 | Senza categoria, , , , , | 2 Comments |

- Qualche speranza….

Londra. «Le terapie contro certi tipi di cancro hanno fallito. Serve un approccio nuovo. E se non sempre curare il tumore sarà possibile in futuro almeno potrà essere trasformato in una malattia cronica e non in una sentenza di morte».

A dare speranza a milioni di persone è il professor Alan Ashworth, direttore dell’Institute of cancer research di Londra, uno dei centri di eccellenza mondiale per la ricerca contro il cancro. Ashworth sostiene che ogni malato di tumore debba ricevere un trattamento personalizzato, una cura fatta su misura e basata sul Dna delle sue cellule cancerogene. Dieci anni fa erano serviti milioni di euro e infiniti tentativi per arrivare a sequenziare il genoma umano.

Oggi in un paio di giorni e con qualche centinaia di euro si può ricavare la sequenza genetica di un tumore. E in base alla presenza o all’essenza di certi geni adottare una terapia specifica. «Non è fantascienza. In 5-10 anni questo approccio sarà routine. Tutti i malati avranno la mappa genetica del cancro da cui sono affetti. Ma già tra 2-3 anni qualcuno trarrà i benefici da questo metodo», ha assicurato al Daily Telegraph il professore.

L’Institute of cancer research ha inaugurato un nuovo centro, una tumour profiling unit, proprio per raccogliere un database di tutti i geni collegati ai tumori. E invece di ricorrere alla tecnica invasiva della biopsia, per ricavare il Dna l’equipe di Ashworth sta mettendo a punto un semplice esame del sangue.
Più il database sarà vasto e aggiornato più probabilità ci saranno di creare terapie su misura davvero efficaci.
«Oggi per testare i farmaci servono anni di laboratorio e migliaia di cavie. Ma spesso le cure non funzionano – prosegue Ashworth – Per esempio tra le donne con cancro al seno che si sottopongono alla chemioterapia solo una su dieci riceve benefici. Vogliamo creare farmaci che permettano anche a chi è in uno stadio avanzato della malattia di vivere dignitosamente e a lungo». Il profiling dei tumori è già in uso in certi casi, ma solo per alcuni tipi di geni. Le donne affette da cancro al seno vengono sottoposte a biopsia per verificare se il loro tumore contiene il gene Her2.

Se questo gene è presente il farmaco più adatto è l’Herceptin. Che è però inefficace per il tumore al seno con diverse mutazioni genetiche. Una paziente curata al Royal Marsden hospital di Londra, dove ha sede l’Istituto della ricerca sul cancro, è in vita da 10 anni grazie all’Herceptin, nonostante lo stadio avanzato di un tumore alla mammella. Un’altra paziente convive da 5 anni con la leucemia. Mary Bacon, 66 anni, spiega: «I medici hanno individuato la mutazione genetica del mio tumore e in base a questa mi hanno prescritto certi farmaci con i quali riesco ad avere una vita normale».

Ashworth ammette che le cure su misura sono solo agli inizi. E soprattutto c’è un ostacolo non indifferente da superare: la resistenza di certe cellule cancerogene a qualsiasi tipo di farmaco: «Dobbiamo capire che cosa causi la resistenza – commenta il professore – Ma non è magia nera. È qualcosa che può essere definito e quantificato. Abbiamo solo bisogno di tempo».

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admin | 02.01.13 | Senza categoria | No Comments |