IMMUNOTERAPIA

È opportuno considerare l’immunoterapia come facente parte di un argomento più ampio, vale a dire la “Terapia Biologica“, ovvero l’utilizzazione dei “Modificatori della Risposta Biologica“ (BRM).

Queste sostanze possono agire attraverso uno o più meccanismi di seguito elencati:

a) Stimolare la Risposta Antitumorale dell’Ospite mediante l’incremento del numero delle cellule effettrici o attraverso la produzione di uno o più mediatori solubili (es: linfochine).

b) Ridurre i Meccanismi Immunosoppressori dell’Ospite.

c) Alterare le Cellule Tumorali per Aumentare la loro Immunogenicità o Renderle più Sensibili ai Danni dei Processi Immunologici.

d) Migliorare la Tolleranza dell’Ospite ai Farmaci Citotossici o alla Radioterapia (es: stimolando la funzione del midollo osseo con il fattore di crescita stimolante le colonie granulocitarie o altri fattori ematopoietici).

I primi tre meccanismi costituiscono una manipolazione dei processi immunologici e sono considerati immunoterapia. Un BRM può avere effetti immunologici e non immunologici; es: l’a-IFN (alfa-INTERFERONE) aumenta l’espressione degli ATA (Antigeni Associati al Tumore) sulle cellule tumorali e l’attività delle cellule NK (varietà di globuli bianchi con azione di Killer su cellule riconosciute come estranee o tumorali), ma inibisce anche la proliferazione delle cellule tumorali direttamente attraverso meccanismi non immunologici.

Possiamo distinguere concettualmente vari tipi di “Immunoterapia“:

a) Immunoterapia Passiva Cellulare

b) Immunoterapia Passiva Umorale

c) Immunoterapia Specifica Attiva

d) Immunoterapia Aspecifica

Immunoterapia cellulare passiva è un termine utilizzato quando cellule specifiche, attivate, sono direttamente infuse al paziente e non sono indotte o espanse nell’organismo del paziente. I primi tentativi riguardano la reinfusione dei linfociti del paziente stesso dopo espansione in vitro mediante esposizione all’IL-2 (Interleuchina-2: fattore di crescita delle cellule T). Queste cellule sono definite “Cellule Killer Attivate da Linfochine – Cellule LAK“. La disponibilità di grandi quantità di IL-2 ricombinante ha reso possibile la tecnica delle cellule LAK più IL-2 e in alcuni pazienti con melanomi e carcinomi renali si sono osservate risposte obiettive.

Poiché l’infusione di IL-2 dopo quella delle cellule LAK è associata a una tossicità significativa, sono allo studio modifiche della metodica. Un approccio è quello di isolare ed espandere la popolazione di linfociti che hanno infiltrato il tumore in vivo e possono avere pertanto una specificità tumorale “Linfociti Infiltranti il Tumore - TIL“. L’infusione di TIL permette di usare livelli più bassi di IL-2 con uguale o maggiore efficacia antitumorale. I TIL possono anche essere modificati geneticamente in modo da esprimere molecole con capacità tumoricida per aumentare la loro citotossicità.

Un’altra modifica dell’immunità cellulare passiva è l’utilizzo concomitante di “Interferon“, che aumenta l’espressione di alcuni antigeni sulle cellule tumorali, aumentando quindi il numero di cellule tumorali uccise da parte delle cellule effettrici infuse.

Finora questi approcci terapeutici, molto importanti sul piano concettuale, non hanno portato a significativi vantaggi nella terapia dei tumori.

L’uso di anticorpi antitumorali come forma di immunoterapia passiva (in contrasto con la stimolazione attiva del sistema immunitario dell’ospite) risale ad almeno un secolo fa. La tecnologia degli ibridomi ha incrementato le potenzialità di questo approccio all’immunoterapia nell’uomo poiché permette di individuare e di produrre in vitro “Anticorpi Monoclonali Diretti Contro Varie Neoplasie” nell’uomo e negli animali.

Il “Siero Antilinfocitario” è stato impiegato nella leucemia linfoide cronica e nei linfomi a cellule B e T, ottenendo una temporanea riduzione del numero dei linfociti o del volume dei linfonodi.

Un’altra modifica è la coniugazione di anticorpi monoclonali antitumore con tossine (es: ricino, tossina difterica) o con radioisotopi, in maniera che gli anticorpi, fungendo da veicoli, possano liberare questi agenti tossici specificamente sulle cellule tumorali.

Negli ultimi anni vari “ANTICORPI MONOCLONALI” sono entrati nella pratica clinica per curare tumori ematologici e tumori solidi.

La ricerca e la produzione di nuove molecole in questo campo è veramente esplosa negli ultimi 5-10 anni.

Fra i più noti e usati “ANTICORPI MONOCLONALI“ possiamo citare:

RITUXIMAB: anticorpo anti-CD20 usato ormai da quasi 10 anni per la terapia dei linfomi e della leucemia linfatica cronica.

CAMPATH-1H: anticorpo anti-CD52 usato per la terapia della leucemia linfatica cronica, leucemia prolinfocitica e linfomi non-Hodgkin di basso grado (specialmente la Micosi fungoide e le forme con interessamento cutaneo).

TRASTUZUMAB: anticorpo anti-HER2 indicato nel trattamento dei tumori della mammella che iperesprimono questo recettore (circa il 20% dei tumori della mammella). L’indicazione riguarda sia la terapia neo-adiuvante pre-chirurgia, sia la terapia adiuvante post-chirurgica che la terapia del tumore in fase metastatica.

BEVACIZUMAB: anticorpo anti-VEGF (diretto contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare). Agisce inibendo la crescita dei vasi del microcircolo tumorale impedendone la crescita e riducendone la possibilità di dare metastasi. E’ stata evidenziata la sua efficacia e quindi la possibilità di impiego clinico nel carcinoma del colon metastatico, nel tumore del rene metastatico, nel carcinoma della mammella metastatico. Alcuni dati di efficacia ci sono anche in alcuni tipi di tumore del polmone (adenocarcinomi). In recenti 2 studi clinici è stato dimostrato efficace nella terapia adiuvante del carcinoma ovarico.

CETUXIMAB: anticorpo anti-EGFR (diretto contro il recettore per fattore di crescita epiteliale). Ha una dimostrata attività in alcuni tipi di tumori, in particolare del colon-retto metastatici e del distretto testa-collo.

PANITUMUMAB: anticorpo anti-EGFR le sue indicazioni nel carcinoma del colon-retto metastatico sono analoghe al precedente.

IPILIMUMAB: anticorpo legante CTLA-4 ”Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen 4″, una proteina che gioca un ruolo importante nella regolazione del sistema immune. In fase avanzata di sperimentazione e in prossima introduzione nella pratica clinica nella terapia del melanoma metastatico. Studi  preliminari hanno dimostrato attività anche nel tumore della prostata.

I “Vaccini con Antigeni Tumorali Ben Definiti” costituiscono uno degli approcci più promettenti nell’immunoterapia dei tumori negli ultimi 15 anni. L’impetuoso sviluppo delle conoscenze di immunologia e di oncologia molecolare ha determinato una forte ripresa della ricerca di base e clinica nel campo delle vaccinazioni  contro i tumori. Numerosi studi sono stati condotti sia sull’uomo che sugli animali. Naturalmente si è trattato e si tratta di vaccinazioni terapeutiche e non profilattiche; cioè in condizioni cliniche spesso difficili, con compromissione del sistema immune dei pazienti stessi: una situazione drasticamente diversa dei vaccini profilattici somministrati a soggetti sani e con un sistema immune perfettamente funzionante come nel caso delle vaccinazioni contro le malattie infettive.

Un successo, riguardante la prevenzione dei tumori e non la loro cura – VACCINAZIONI PROFILATTICHE- è stato già ottenuto con la vaccinazione contro i papilloma virus (anti-HPV-16), già in atto nelle adolescenti per prevenire l’insorgenza del carcinoma della collo dell’utero (la cui causa è per l’appunto l’infezione cronica determinata dal virus contratto con l’attività sessuale) e con la vaccinazione contro il virus dell’epatite B (anti-HBV) per ridurre l’insorgenza del carcinoma del fegato indotto dal virus stesso.

Vaccini Cellulari: composti da cellule tumorali prese dalla neoplasia del paziente (autologhe) o allogeniche (cellule prese da tumori di altri pazienti o da linee cellulari coltivate in laboratorio) sono stati usati nel melanoma, nel carcinoma del rene, del colon nell’ambito di studi di fase II. La sperimentazione è arrivata anche a studi di fase III senza dare però risultati convincenti in questi tumori, nonostante le iniziali aspettative. Molti studi sono in corso con tecniche di manipolazione genica complesse (terapia genica immunologia) volte ad aumentare la risposta anti-tumore specifica. Purtroppo i risultati preliminari non sono molto incoraggianti. Solo alcuni studi di fase III randomizzati hanno dimostrato risultati di un certo rilievo: uno studio sul “Carcinoma del Rene Metastatico Operato Radicalmente” (trattamento adiuvante: Jocham e Coll. Dell’Università di Lubecca) ha dimostrato un vantaggio significativo nella sopravvivenza libera da malattia. Un ulteriore studio (vaccino Provenge: costituito da cellule dendritiche autologhe caricate con  una proteina di fusione tra l’antigene prostatico PAP) ha dimostrato un vantaggio sia in sopravvivenza globale che come intervallo libero da malattia dopo 3 anni di osservazione in pazienti con carcinoma prostatico metastatizzato. Tali dati però, devono essere ulteriormente confermati.

Vaccini basati sulla somministrazione di Peptidi o Proteine Antigeniche: molti studi sono stati fatti su peptidi (sequenze di aminoacidi) derivanti da antigeni del melanoma (ad esempio i peptidi MAGE-3; Melan-A/MART-1 o il peptide gp100-209.2M), ottenendo anche delle risposte percentualmente rilevanti, ma con risultati di scarso rilievo clinico sulla sopravvivenza o sul tempo libero da progressione di malattia. Vaccinazioni con peptidi sono state condotte anche in pazienti con carcinomi di colon, mammella, ovaio, pancreas e cervice uterina. Un problema rilevante di questo tipo di vaccinazioni è la scelta di un “Adiuvante” adeguato, cioè di sostanze in grado di attivare le Cellule Dendritiche ed i linfociti T CD8+ esercitanti un ruolo decisivo nell’immunità anti-tumorale.

Vaccinazioni con Proteine da Shock Termico “Heat-Shock Proteins (HSP)“: proteine rilasciate dalle cellule tumorali che muoiono per necrosi. Sono adiuvanti molto potenti, stimolanti la reazione immune. Vaccini basati sull’utilizzo di queste proteine estratte da melanoma metastatico e da neoplasie renale hanno dato risultati inizialmente interessanti in almeno 2 studi pubblicati, ma purtroppo senza arrivare a dare vantaggi di sopravvivenza.

Vaccini con Cellule Dendritiche: condotti vari studi su pazienti con melanoma metastatico, tumore renale metastatico, carcinoma prostatico metastatico. Sono state osservate delle risposte biologiche e cliniche, con regressione di metastasi. Si tratta in genere di studi molto piccoli, con numeri statisticamente non significativi. La metodica è molto costosa è complessa e richiede strutture dedicate ed autorizzate. Uno studio randomizzato di fase III coordinato dalla Università di Heidelberg confrontante la chemioterapia convenzionale e questo vaccino nel melanoma metastatico non ha avuto nessun vantaggio in termini di sopravvivenza.

Vaccini con Anticorpi Anti-Idiotipo: concetto complesso secondo il quale la somministrazione di anticorpi anti-tumore può indurre la formazione di anticorpi anti-idiotipo che mimano la struttura tridimensionale dell’antigene tumorale in modo tale da evocare una risposta immunologia antitumorale ancora più potente. Sperimentati nel melanoma, nel carcinoma ovarico e del colon. Esistono pochi studi con pochi pazienti trattati. Non vi sono ancora evidenze consolidate di efficacia.

Vaccini con DNA: la tecnica molecolare consente oggi, conoscendo i geni codificanti per alcuni antigeni tumorali, di trasferire questi geni, e quindi i loro prodotti, nell’organismo del paziente, permettendo di evocare una risposta immunologia più complessa, completa ed efficace. Questi vaccini sono spesso definiti come “Ricombinanti dal tipo di tecnica usata per introdurre i geni codificanti antigeni tumorali, che richiede una ricombinazione molecolare con gli acidi nucleici di un vettore (abitualmente un virus). Sono stati sperimentati nel carcinoma del colon e nel melanoma, con geni codificanti il CEA (per il colon) e il Melan-A/MART-1 (per il melanoma). Ulteriori sperimentazioni sono in corso nel tumore polmonare e nel tumore della mammella. Ancora non si possono trarre delle conclusioni sulla attività/efficacia della metodica.

Conclusioni sulla Terapia con Vaccini nei Tumori: questa rimane un’area di ricerca sperimentale e clinica importante che potrebbe in futuro migliorare la prognosi di almeno alcuni tumori come il melanoma, il carcinoma del colon, del rene, della cervice uterina e della prostata. Restano diversi ostacoli da superare perché possa diventare  una pratica clinica di uso comune. Il più importante è l’identificazione dei meccanismi usati dalla cellula neoplastica per sfuggire alla risposta immunologia del paziente: “Evasione Immunologia del Tumore” o “Tumor Immune Escape”.

Gli Interferoni (IFN): derivati dai globuli bianchi (IFN-a e -g) o da fibroblasti (IFN-b), oppure sintetizzati da batteri con tecniche di ricombinazione genetica, sono glicoproteine dotate di attività antitumorale e antivirale che possono aver origine in parte da meccanismi a mediazione immunologica. A seconda della dose, gli IFN possono esaltare o ridurre le funzioni immunitarie umorali e cellulari e influenzare anche l’attività dei macrofagi e delle cellule NK. Gli IFN inoltre inibiscono la divisione cellulare e alcuni processi di sintesi in vari tipi di cellule. Le sperimentazioni cliniche nell’uomo hanno indicato che gli IFN hanno un’attività antitumorale nei seguenti casi:

a) Leucemia a cellule capellute.

b) Leucemia mieloide cronica.

c) Sarcoma di Kaposi associato all’AIDS.

Qualche risposta di grado minore è stata osservata anche nei seguenti casi:

d) Linfoma non Hodgkin di basso grado.

e) Mieloma multiplo.

f) Carcinoma dell’ovaio.

Tuttavia, gli IFN possono indurre particolare tossicità; i pazienti possono sviluppare febbre, malessere generale, leucopenia, alopecia e mialgie.

In alcuni studi randomizzati sono stati impiegati “Adiuvanti Batterici“ (come il bacillo tubercolare attenuato – BCG), estratti di BCG (es: residuo metanolo-estratto – MER) o sospensioni di “Corynebacterium Parvum”ucciso. Essi sono stati utilizzati con o senza aggiunta di antigene tumorale nel trattamento di un’ampia varietà di neoplasie, solitamente in associazione a chemio o radioterapia intensive. L’iniezione diretta di BCG nei noduli di melanoma porta a volte alla regressione dei noduli inoculati e talvolta di noduli distanti non inoculati. L’instillazione intravescicale di BCG in pazienti con carcinoma superficiale della vescica ha prolungato l’intervallo libero di malattia, probabilmente come effetto di meccanismi immunologici. Alcuni studi indicano che il residuo estratto con metanolo può contribuire a prolungare le remissioni indotte dalla chemioterapia nella leucemia mieloblastica acuta e che il BCG, in associazione alla polichemioterapia, può prolungare la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma ovarico e forse nel linfoma non Hodgkin. Tuttavia, in molti studi non sono stati osservati benefici.

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- Cisteina e Glutatione
Come è possibile intervenire per compensare questi processi che portano agli squilibri? Innanzitutto è possibile intervenire per compensare stimolando la sintesi delle chitochine tipo 1; effetto che può essere ottenuto con la somministrazione di dosi massicce di cisteina (un amminoacido particolare perché contiene zolfo), sostanza naturale sintetizzata dal metabolismo stesso partendo dalla base metionina (sempre un amminoacido contenente zolfo). Negli immunosoppressi, malati di AIDS o in chi è affetto da tumore, si somministrano da 3 a 10 grammi (non mg) al giorno. La cisteina è anche un componente di base per il glutatione: responsabile del 90% del lavoro antiossidante di compensazione dello stress ossidativi, a livello mitocondriale. Nei casi acuti con sintomi clinici, come AIDS, polmoniti, ecc. in casi cioè di emergenza, viene somministrato glutatione per via endovenosa, da 2 a 6 settimane, 600 milligrammi (mg) endovena al giorno.
Un altro intervento molto importante è quello del miglioramento del bilancio acido basico dei reni e del metabolismo a livello intestinale. Qui si prevede una somministrazione della glutamina (importante per le cellule cerebrali, per l’approvvigionamento energetico), e quando la catena di respirazione dei mitocondri non funziona perfettamente la glutamina può essere un veicolo per la produzione energetica tramite ossidazione. In particolare, nell’intestino tenue, la glutamina è la principale fonte energetica. Perciò è molto rara anche l’incidenza di carcinomi all’intestino tenue, contrariamente invece all’intestino crasso, proprio perché l’intestino tenue provvede al proprio approvvigionamento energetico soprattutto attraverso la glutamina. Questo fatto non era compreso fino a poco tempo fa.
La glutamina può essere sintetizzata a livello epatico (nel fegato) solamente se vi sono sufficienti riserve di cisteina. Mentre invece, nei pazienti affetti da cancro vi è un abbassamento sensibile di entrambi i livelli, sia della glutamina che della cisteina. Determinati processi provocano un maggior dispendio di proteine a livello di muscolatura perché le proteine muscolari vengono trasformate in glucosio ad uso delle cellule tumorali, e quando per decenni questi pazienti perdevano peso, anche rapidamente, non si faceva altro che somministrare infusioni di proteine. Queste proteine venivano praticamente riespulse in forma di urea. Il glucosio invece, ricavato da queste proteine somministrate per via endovenosa, veniva direttamente utilizzato dalle cellule tumorali.
Dalla metà degli anni Novanta, quando finalmente si è capito quali sono le dinamiche in gioco: cosa c’entra il sistema immunitario, il glutatione, la glutamina, la cisteina, il ruolo del monossido di azoto, nei pazienti con immunosoppressione a livello cellulare (affetti da tumore e anche da sepsi), si sono ottenuti dei successi anche abbastanza sorprendenti somministrando dosi massicce di cisteina e di glutatione a livello endovenoso. Anche contro la cachessia dei malati di tumore, che fino a quel momento veniva considerata inguaribile. Lo stesso vale per la cachessia dei pazienti malati di AIDS che anch’essa era considerata non guaribile fino a tre anni fa.
E’ chiaro, quindi, quanto sia veramente importante avere compreso la dinamica della biologia cellulare.

- Acidi Grassi essenziali
Se il sistema immunitario non è fortemente alterato è abbastanza utile somministrare alte dosi di acidi grassi essenziali Omega-3; per gli adulti si parla di dosi di almeno 6 grammi al giorno, nei bambini ovviamente le dosi si riducono. Somministrazione quindi di questi acidi grassi Omega-3 ed anche Omega-6 in rapporto 3:1. L’omega-6: acido gamma-linoleico (molto noto), in Italia è ricavato dall’olio di borragine; oppure anche dall’enotera (pianta), sempre sotto forma di olio. Va considerato però che l’olio di enoteca ha un contenuto di acido gamma-linoleico solamente del 9%, mentre la borragine ha un contenuto del 25%. Per gli adulti si parla di dosi di 6 grammi al giorno i omega-3, che in Italia viene commercializzato con il nome di olio di pesce, e 2 grammi di omega-6 (rapporto 3:1).
Quali sono gli effetti dell’omega-3? Inibisce determinati ormoni a livello cellulare, le prostaglandine, le quali vengono anche, per così dire, denominate buone e cattive. Una prostaglandina «cattiva» è la E2 che inibisce la sintesi del monossido di azoto con una conseguente stimolazione delle reazioni del tipo 2 e la produzione di anticorpi. Questa prostaglandina quindi, deve essere inibita.

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admin | 06.18.12 | Senza categoria | No Comments |